Пароксизмальная гемикрания: симптомы, причины, лечение

Гемоглобинурия – это термин, объединяющий несколько разновидностей симптоматического состояния мочи, при которых в ней появляется свободный гемоглобин (Hb). Он изменяет структуру жидкости и окрашивает её в цвета от розоватого до почти чёрного.

Причины заболевания

Причины и факторы риска развития заболевания неизвестны. Установлено, что патология обусловлена мутацией гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутагенный фактор на данный момент не установлен. В 30% случаев заболеваемости ночной пароксизмальной гемоглобинурией прослеживается связь с другим заболеванием крови – апластической анемией. Образование, развитие и созревание клеток крови (гемопоэз) протекает в красном костном мозге. Все специализированные клетки крови образуются из так называемых стволовых, неспециализированных, клеток, сохранивших способность к делению. Образовавшиеся в результате последовательных делений и преобразований зрелые клетки крови выходят в кровеносное русло. К развитию ПНГ приводит мутация гена PIG-A даже в одной-единственной клетке. Поражение гена меняет и активность клеток в процессах поддержания объема костного мозга, мутантные клетки размножаются активнее нормальных. В кроветворной ткани довольно быстро образуется популяция клеток, продуцирующих дефектные форменные элементы крови. При этом мутантный клон не относится к злокачественным образованиям и может самопроизвольно исчезнуть. Наиболее активное замещение нормальных клеток костного мозга мутантными происходит в процессах восстановления ткани костного мозга после значительных поражений, вызванных, в частности, апластической анемией.

Характерные признаки ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Повреждение гена PIG-A приводит к нарушениям синтеза сигнальных белков, которые защищают клетки организма от воздействия системы комплемента. Система комплемента – специфические белки плазмы крови, которые обеспечивают общую иммунную защиту. Эти белки связываются с поврежденными эритроцитами и расплавляют их, а высвободившийся гемоглобин смешивается с плазмой крови.

Патогенез (что происходит?) во время Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели):

Из-за отсутствия двух белков — фактора ускорения распада (CD55) и протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) — повышена чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно, нарушает формирование мембраноатакующего комплекса. В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим, вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.

Болезнь Маркиафавы-Микели

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наблюдается затруднение и болезненность глотания

Болезнь Маркиафава-Микели или по-другому, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это приобретенная гемолитическая анемия, вызванная разрушением дефектных эритроцитов внутри сосудов. Это редко встречающаяся форма гемолитической анемии (1:500 000), диагностирующая впервые в возрасте от 20 до 40 лет.

Болезнь Маркиафава-Микели вызвана соматической мутацией гена на Х-хромосоме в одной из стволовых клеток, который отвечает за нормальное развитие мембраны эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Читайте также:  Лимфосаркома и ретикулосаркома средостения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается особыми, свойственными только ей, характерными признаками, к которым можно отнести повышение свёртываемости крови, также в случае её классического течения, отмечают:

  • разрушение эритроцитов (Hb) происходит во время сна;
  • спонтанный гемолиз;
  • желтушность или бронзовая окраска кожи;
  • затруднение и болезненность глотания;
  • уровень А-гемоглобина – менее 60 г/л;
  • лейкопения и тромбоцитопения;
  • повышение количества незрелых форм эритроцитов;
  • отрицательный результат антиглобулинового теста;
  • возможны боли в животе.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия зачастую может приводить к нарушению восприятия и работе головного мозга. В случае игнорирования симптомов и отсутствии адекватного лечения наступает тромбоз, который в 40% случаев становится причиной летального исхода.

Для уточнения диагноза болезни Маркиафава-Микели используют дополнительные анализы – проточная цитофлюориметрия, тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба). Их применяют для определения повышенной чувствительности ПНГ-дефектных красных кровяных телец, которая характерна только для этой разновидности гемоглобинурии.

При лечении болезни, как правило, применяют следующие методики:

  1. Проведение трансфузии отмытых 5 раз или размороженных эритроцитов – объём и частота переливания строго индивидуальны и дополнительно зависят от текущего состояния.
  2. Внутривенное введение антитимоцитарного иммуноглобулина — 150 мг/кг в сутки, курсом от 4 до 10 дней.
  3. Приём токоферола, андрогенов, кортикостероидов и анаболических гормонов. Например, нерабол – 30 50 мг в сутки курсом от 2 до 3 месяцев. Восполнение дефицита железа – приём препаратов только перорально и небольшими дозами.
  4. Антикоагулянтная терапия – после операционных вмешательств.

В крайних случаях проводится родственная трансплантация костного мозга.

Лечение ПНГ

Ингибиторы комплемента Экулизумаб

Первоочередное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии у симптоматичных пациентов предполагает назначение препарата «Солирис» (Soliris, экулизумаб), разработанного «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals). Хронология регуляторного одобрения «Солириса»: США (март 2007)[1], Европа (июнь 2007)[2]. Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело экулизумаб (eculizumab) специфически связывается с белком C5 системы комплемента и тем самым ингибирует его расщепление до C5a и C5b, что предотвращает образование терминального комплекса комплемента C5b-9 в нейромышечных соединениях. Подобный механизм действия приводит к следующим событиям[3]:

  • компенсации недостаточности CD59 путем ингибирования образования мембраноатакующего комплекса, что отражается сниженным внутрисосудистым гемолизом[4];
  • отсутствию компенсации недостаточности CD55, что результирует продолжающимся внесосудистым гемолизом ввиду C3d-отложений на эритроцитах[4];
  • блокаде внутрисосудистого гемолиза ввиду роста числа эритроцитов с ПНГ-фенотипом, что выливается в рост событий внесосудистого гемолиза[5].

Всех пациентов следует вакцинировать против Neisseria meningitidis ввиду повышенного риска нейссериальных инфекций жизнеугрожающей тяжести. Вакцинацию необходимо проводить хотя бы за две недели до назначения экулизумаба, а затем ревакцинироваться каждые 3–5 лет[4][5].

Мониторинг пациентов, получающих экулизумаб, включает полный анализ крови, анализ на число ретикулоцитов, определение уровня лактатдегидрогеназы, выявление биохимического профиля, проточную цитометрию ПНГ, а также прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) при подозрении на персистирующий гемолиз.

Равулизумаб

В декабре 2018 года США[6] и в июле 2019 года Европа[7] одобрили препарат «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб) авторства всё той же «Алексион». Равулизумаб (ravulizumab), будучи гуманизированным моноклональным антителом с таким же механизмом действия, как у экулизумаба, фактически представляет собой усовершенствованную версию последнего. Если поддерживающая терапия «Солирисом» требует внутривенных инфузий каждые две недели, то «Ултомирис» позволяет осуществлять вливания существенно реже — каждые восемь недель[8]. В регистрационных клинических испытаниях установлено, что терапевтическая эффективность равулизумаба не хуже, чем таковая для экулизумаба[9].

Читайте также:  Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

ТГК

Единственным подходом, потенциально излечивающим пароксизмальную ночную гемоглобинурию, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГК). Однако эта радикальная процедура сопряжена с высокими рисками осложнений и летальности. Ее следует рассматривать при недоступности экулизумаба или равулизумаба (обычно ввиду их чрезвычайно высокой стоимости) либо в следующих случаях[4][5]:

  • отсутствие ответа на назначение экулизумаба или равулизумаба: например, при мутациях C5 или масштабной недостаточности костного мозга;
  • жизнеугрожающая цитопения, инвалидизирующий гемолиз, неконтролируемый экулизумабом тромбоз.

Прочее

При гемолитическом кризе уместен только короткий курс кортикостероидов — длительное их применение не рекомендовано ввиду токсичности[10].

При хроническом гемолизе может применяться синтетический андроген даназол[10].

При сохранении анемии, несмотря на назначение экулизумаба (или равулизумаба) и при низком уровне эритропоэтина, может назначаться рекомбинантный человеческий эритропоэтин. При его применении отмечены случаи усиления гемолитических симптомов[10].

Если пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с недостаточностью костного мозга, рекомендованы иммуносупрессивные препараты: например, антитимоцитарный глобулин или циклоспорин A[11].

Поддерживающая терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии должна включать переливание эритроцитов по необходимости, фолатные добавки, добавки железа в случае его недостатка в организме[11].

Молекула Экулизумаба

Диагностика

Лабораторная диагностика ночной пароксизмальной гемоглобинурии

На ранних стадиях болезни диагностика затруднена в силу проявления разрозненных неспецифических симптомов. Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

  • дефицит железа неизвестной этиологии;
  • тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
  • гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
  • расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
  • гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

В комплексе исследований при подозрении на ночную пароксизмальную гемоглобинурию кроме общих анализов мочи и крови проводятся:

  • определение содержания гемоглобина и гаптоглобина в крови;
  • иммунофенотипирование методом проточной цитометрии для выявления популяций дефектных клеток;
  • серологические пробы, в частности, проба Кумбса.

Диагностические тесты при ночной пароксизмальной гемоглобинурии

Необходима дифференциальная диагностика с гемоглобинурией и анемией иной этиологии, в частности, следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Общими симптомами являются анемия, желтушность, повышение содержания билирубина в крови. Увеличение печени илии селезенки наблюдаются не у всех пациентов

Читайте также:  Где можно сделать фиш тест. Исследование хромосом методом FISH
ПризнакиАутоиммунная гемолитическая анемияПНГ
Проба Кумбса +
Повышенное содержание свободного гемоглобина в плазме крови +
Тест Хартмана (сахарозный) +
Тест Хема (кислотный) +
Гемосидерин в моче +
Тромбозы ± +
Гепатомегалия ± ±
Спленомегалия ± ±

Результаты теста Хартмана и Хема специфичны для ПНГ и являются важнейшими диагностическими признаками.

Другие формы мигрени

Шейная мигрень встречается и в подростковом возрасте, и во взрослом состоянии и характеризуется вовлечением шейных мышц в патологический процесс. Для этой формы мигрени характерны следующие черты:

  • Односторонность;
  • Относительно редкие атаки достаточной продолжительности (от 3-х часов до 3-х недель);
  • Значительная интенсивность боли, которую, однако, можно терпеть;
  • Вовлечение плеча, руки и шеи;
  • Нижнезатылочная, периорбитальная или височная локализация боли;
  • Светобоязнь;
  • Головокружение;
  • Помутнение зрения и отек века;
  • Краснота глаз, слезотечение, дискомфорт в горле;
  • Тошнота и рвота;
  • Общая возбудимость.

шейная мигрень – следствие вертебро-базилярного синдрома

Абдоминальная мигрень больше свойственна для детей. Она проявляется частыми приступообразными болями в животе, которые могут закончиться через час, а могут продолжаться до 3-х дней. Интересно, что между приступами дети чувствуют себя абсолютно здоровыми и больше ни на что не жалуются.

Другие формы мигрени

Разнообразные признаки мигрени в детском и подростковом возрасте в дальнейшем часто трансформируются в более типичные классические мигренозные приступы, зачастую переходя в хроническую пароксизмальную гемикранию, которая проявляется односторонней головной болью, возникает периодически и протекает годами. Характеризуется она частыми приступами без ауры и может мучить человека от двух недель до трех месяцев. Она может провоцироваться многочисленными факторами, начиная от менструации и заканчивая запахом духов, о чем и шла речь в начале нашей статьи. И в связи с этим, хочется остановиться на мигрени при беременности, поскольку многие женщины, имеющие такое заболевание, очень боятся периода вынашивания ребенка и послеродового периода, что, в общем-то, имеет основания.

Лечение мигрени во время беременности сложно, так как многие привычные и спасающие в подобных ситуациях препараты должны быть отменены, а изменение гормонального фона может влиять двояко. Бывает, что в первом триместре беременности мигрень «проходит», зато с новой силой возобновляется после родов. В иных же случаях проявления болезни при беременности, не глядя на вроде бы благоприятное взаимодействие «эстрогены-прогестерон», лишь усиливаются. Конечно, в таких ситуациях вся надежда возлагается на народную медицину, однако от консультаций и наблюдения лечащего врача также отказываться не следует.

Многие мигрень болезнью не считают, однако, если присутствует боль, тем более в таких разных проявлениях, которые сопровождаются еще и другими симптомами, то с мигренью приходится считаться. Она опасна и, наверное, мало кто знает, что существуют такие понятия, как мигренозный инфаркт или инсульт, мигрень-эпилепсия, которые зачастую являются результатом мигренозного статуса. Все это последствия мигрени, которые, судя по названиям, несерьезными считать нельзя, поэтому она требует лечения, причем постоянного и адекватного.