Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей. Клинические рекомендации.

Гистиоцитоз – это группа очень разных заболеваний, при котором происходит процесс системного деления клеток — гистиоцитов, которое приводит к разрастанию тканей организма и появляться опухоли. Гистиоциты – это тканевые клетки, которые, находясь в покое, обладают защитной способностью: они захватывают и переваривают инородные частички и бактерии.

Н., Бронин Г.О., Высоцкая Т.А., Финогенова Н.А., Тиганова О.А.

Проведено ретроспективное исследование 35 случаев гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ) у детей, проходивших лечение в Морозовской детской городской клинической больнице г. Москвы в течение 27 лет (с 1981 по 2007 гг.). Возраст больных на момент диагноза был от 1 мес до 5 лет, соотношение мальчиков и девочек составило 1,8:1, средний период наблюдения одного больного 3 года 8 месяцев. Моносистемная форма ГКЛ отмечалась у 6 детей, мультисистемная форма у 29. Для оценки активности мультисистемной формы ГКЛ была использована балльная система по Donadieu J. et al. Исследование показало, что мультисистемная форма ГКЛ по сравнению с моносистемной отличается разнообразием клинических проявлений и более тяжелым течением заболевания, причем 83% пациентов с мультисистемной формой заболевания это дети младше 2 лет. При проведении химиотерапии у всех детей с моносистемной формой ГКЛ отмечался полный ответ на терапию, тогда как у детей с мультисистемной формой полный ответ был отмечен лишь у 55% пациентов, а в 24% случаев заболевание закончилось летально. Прогноз заболевания определяется прежде всего первичным поражением «органов риска» с нарушением их функций. Балльная система активности течения ГКЛ по Donadieu J. et al. позволяет также определять прогноз мультисистемной формы ГКЛ при инициальной оценке, что можно использовать для формирования терапевтических групп риска. Определение балла по этой системе в процессе лечения позволяет стандартизировать оценку эффекта от проводимой терапии.

Методы диагностики заболевания и лечение

Очень важно знать, каким образом диагностируется лангергансоклеточный гистиоцитоз и каким образом его можно лечить.

  • биопсия лимфатических узлов, а также пораженных органов, нужно провести исследование морфологического типа для того, чтобы выявить вредоносные клетки. Для того, чтобы выявление вредоносных клеток было максимально точным, надо использовать электронную микроскопию, тогда диагностика будет более точной;
  • очень важно оценить, насколько поражены органы, здесь целесообразно применять дополнительные исследовательские методы. Используется рентген, МРТ, обязательно сделать анализ крови общего типа, а также кровяной анализ биохимического типа;
  • если очаг поражения носит единичный характер, то хорошо себя зарекомендовала терапия посредством кортикостероидов, можно попробовать облучение локального типа и иссечение хирургическим путем;
  • если поражены кожные покровы, то активно используется ультрафиолетовые облучение;
  • если форма поражения носит распространенный характер, то нужно использовать химиотерапию;
  • если поражен костный мозг, то его можно трансплантировать.
Методы диагностики заболевания и лечение

Надо в заключении отметить, что такую болезнь очень важно выявлять вовремя, что бывает сделать трудно, так как её симптоматика очень схожа с рядом иных заболеваний. Так что, при малейшем подозрении необходимо обратиться к врачу, так как чем скорее патология будет выявлена и начато своевременное лечение, тем больше шансов на успех. Только так и можно вылечить гистиоцитоз х.

Диагностика

Первичным диагностическим исследованием является обычный медицинский осмотр, при котором врач оценивает общее состояние организма и обращает особое внимание на те участки, где проявляются симптомы патологии. Если пациент испытывает болевые ощущения в кости либо жалуется на опухание на кости, врач может назначить стандартную рентгенографию костей и сцинтиграфию. Рентгеновские лучи выявят участок разрушения, называемый литическим поражением, а сцинтиграфия позволит определить области повреждения, где кость пытается самостоятельно восстановиться.

Метод компьютерной томографии (КТ) применяется при исследовании спины и таза в случаях, если врач подозревает, что именно там могут находиться очаги деструктивных изменений. При симптоматике, указывающей на дисфункцию печени, понадобится сдать анализы крови. При признаках поражения легких либо в случаях, когда специалист на основании первичного медицинского осмотра подозревает, что гистиоцитоз Лангерганса может обнаружиться именно в легких, назначают рентгенографию или компьютерную томографию грудной клетки. КТ головы производится для оценки состояния головного мозга. Новая визуализирующая технология, ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография), также может оказаться полезной.

Причины возникновения патологического состояния

Предпосылки, провоцирующие гистиоцитоз, в настоящее время доподлинно неизвестны, но существует несколько теорий, объясняющих, почему клетки лангерганса начинают усиленно делиться.

Основные причины гистиоцитоза и негативные факторы, относящие людей в группу риска по развитию этого заболевания, по мнению большинства гематологов, заключаются в следующем:

  1. Активное и пассивное курение. Основная масса взрослых пациентов с поражением легких относится к категории активных курильщиков, а у детей, которым поставлен этот страшный диагноз, один или оба родителя постоянно курят.
  2. Генетическая предрасположенность. Частота возникновения заболевания намного выше в семьях, имевших в семейном анамнезе онкологические патологии крови.
  3. Расовая принадлежность. Развитию гистиоцитоза подвергаются исключительно представители белой расы.
  4. Врождённые патологии иммунной системы.

Существует и другая версия, по которой причины этой болезни кроются в ответе иммунной системы на определённый внешний раздражитель. Не исключается и роль вирусов, но вирусные причины данной патологии остаются в стадии изучения, т. к. проведённый учёными поиск патогенных микроорганизмов вирусной этиологии в клетке Лангерганса на данный момент оказался безуспешным.

Разновидности гистиоцитоза Лангерганса

По количеству пораженных органов и систем:

  • Моносистемный,
  • Полисистемный.

По количеству очагов поражения:

  • Одноочаговый,
  • Многоочаговый.

Из названий понятно, что может поражаться один орган или система и несколько. При этом, образуется один очаг поражения или более. Все вышеперечисленные формы могут протекать с нарушением жизненно важных функций пораженных органов или без них.

По активности заболевания и прогнозу детского гистиоцитоза:

  • Прогрессирующий,
  • Стабильный,
  • Регрессирующий.

Клинические проявления

Проявления гистиоцитоза зависят от того, какие органы оказались мишенью клеток Лангерганса. Чаще всего встречаются поражения костей, при этом больше всего страдают кости голеней, ребер, нижняя челюсть, позвонки и кости свода черепа.

Симптомы поражения костной системы:

  • Боли,
  • Припухлость в больном месте,
  • Выпадение зубов при поражении челюсти,
  • Отит при поражениях костей черепа.

В 30-40% случаев гистиоцитоза Лангерганса страдает кожа. Проявляется это различными видами дерматозов. Лимфатические узлы у детей поражаются в 20% случаев, у взрослых это бывает очень редко. Поражение легких, напротив, гораздо чаще бывает у взрослых. Наблюдается изолированный гистиоцитоз легких, долгое время протекающий бессимптомно. При развитии заболевания появляется кашель, одышка при нагрузке, далее происходят серьезные изменения в тканях легких.

Для детей при тяжелых формах заболевания характерны цитопения, увеличение печени и селезенки, высокая температура.

Возможные осложнения:

  • Эндокринные нарушения, самое частое — несахарный диабет,
  • Поражение зрительного или слухового нерва,
  • Фиброз легких,
  • Легочная недостаточность.

Лечение гистиоцитоза X

Больные должны регулярно обращаться в специализированные лечебные учреждения с целью коррекции лечения гистиоцитоза X. Общая поддерживающая терапия имеет большое значение и включает тщательное соблюдение личной гигиены с целью ограничения поражения ушей, кожи, полости рта. Хирургическая обработка и даже резекции при тяжелых поражениях ткани десен ограничивают объем поражения полости рта. Использование селеносодержащих шампуней 2 раза в неделю является эффективным средством при себорейноподобных дерматитах кожи головы. При отсутствии положительного эффекта от применения шампуня местно применяются глюкокортикоиды в небольших количествах в необширных зонах поражения.

Читайте также: 

Многие больные нуждаются в заместительной гормональной терапии несахарного диабета или других проявлениях ги-попитуитаризма. За больными с системными проявлениями заболевания необходимо наблюдение для выявления хронических нарушений функций, в частности косметических или функциональных ортопедических и кожных нарушений, нейротоксичности, а также психологических проблем, и им может потребоваться психосоциальная поддержка.

Химиотерапия показана больным с мультиорганным поражением. Используются протоколы, рекомендованные Обществом гистиоцитозов, разделенные в зависимости от категории риска. Практически у всех больных с хорошим ответом на терапию лечение можно остановить. Протоколы при плохом ответе на терапию находятся в стадии разработки.

Локальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия используются при заболевании с поражением одной кости или реже с множественными поражениями костей. При доступности пораженных очагов в некритических зонах выполняют хирургическое выскабливание. Хирургического вмешательства следует избегать в случаях вероятности нарушения функции или значительных косметических или ортопедических осложнений. Лучевая терапия может быть показана больным, имеющим риск деформации скелета, потери зрения, как следствие экзофтальма, патологических переломов, разрушения позвоночника и повреждения спинного мозга или у больных с выраженным болевым синдромом. Используемые дозы лучевой терапии сравнительно меньше доз, используемых при лечении онкологических заболеваниях. Хирургическое и лучевое лечение должно применяться специалистами, имеющими опыт в лечении гистиоцитоза X.

У больных с мультиорганным поражением и прогрессированием процесса проведение стандартной терапии малоэффективно и необходима более агрессивная химиотерапия. Больным, не отвечающим на терапию второй линии (salvage-терапию), может быть проведена трансплантация костного мозга, экспериментальная химиотерапия или иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапии.

Консервативное лечение

Цели консервативного лечения при ГКЛ – излечение пациента, предотвращение реактивации (рецидива) заболевания и предотвращение формирования перманентных осложнений. План терапии зависит от распространенности поражения. При моносистемном унифокальном поражении проводят локальную или топическую терапию. При мультифокальном поражении и мультисистемных формах ГКЛ необходимо проведение программной химиотерапии. При реактивации заболевания проводят терапию второй линии, состав которой определяется локализацией поражения и вовлечением «органов риска».

  • Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендовано проведение терапии первой линии по схеме:

    унифокальное поражение скелета

    • кюретаж остеолитического очага

      иньекция кортикостероидов в очаг поражения (доза 2 мг/кг массы тела по преднизолону)

    унифокальное поражение лимфатического узла

    • эксцизионная биопсия пораженного лимфатического узла

    моносистемное поражение кожи

    • топическая терапия кортикостероидами высокой эффективности

    мультисистемная форма или моносистемное мультифокальное поражение скелета

    • преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-28, в дозе 20 мг/м2 в дни 28-35, в дозе 10 мг/м2 в дни 36-42.

      Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

    • винбластин в дозе 6 мг/м2 внутривенно капельно в дни 1,8,15,22,29,36

      преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-3, 8-10, 15-17, 22-24, 29-31, 36-38.

Комментарий: при достижении статуса неактивного заболевания (НАЗ) после фазы инициальной терапии №1 следует начать поддерживающую терапию. При достижении ответа после фазы инициальной терапии №1 АЗ-промежуточный или АЗ-улучшение следует выполнить фазу инициальной терапии №2. При отсутствии ответа на фазу инициальной терапии №1 (АЗ-ухудшение) следует начать выполнение терапии второй линии.

    • циклы поддерживающей терапии проводятся с интервалом в 21 день в течение 40-46 недель (суммарная длительность терапии 52 недели)

      Терапию второй линии при реактивации ГКЛ без вовлечения «органов риска» рекомендовано проводить по схеме:

      Терапию второй линии при вовлечении «органов риска» рекомендовано проводить по схеме:

      • интенсивная фаза (3 цикла)

        2-хлордезоксиаденозин (2-CdA) в дозе 9мг/м2/сутки в дни 1-5

        цитозина арабинозид (AraC) в дозе 500 мг/м2/сутки в дни 1-5

        метилпреднизолон 2 мг/кг/сутки в дни 1-5

        Поддерживающая терапия фаза 1 (3 цикла)

        2-хлордезоксиаденозин (2-CdA) в дозе 5 мг/м2/сутки в дни 1-5

        Поддерживающая терапия фаза 2

        винбластин в дозе 6 мг/м2 внутривенно капельно в день 1 цикла

        преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь или внутривенно в дни 1-5 цикла

        циклы винбластин/преднизолон проводятся с интервалом в 21 день до окончания лечения (суммарная длительность терапии составляет 52 недели)

    Комментарий : комбинированная высокодозная химиотерапия 2-CdA и AraC ассоциирована с продленной аплазией кроветворения и дефицитом клеточного иммунитета. Проведение данной программы требует интенсивной сопроводительной терапии, которая включает, но не исчерпывается следующими компонентами:

      Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендованопроведение трансфузии облученных компонентов крови

      Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендованопроведение противогрибковой терапии, включающей препараты для внутривенного и энтерального введения, активные в отношении плесневых грибов

      Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса рекомендовано обеспечение доступа к отделению реанимации и интенсивной терапии, включая технологии почечно-заместительной терапии. Проведение данной терапии в клинике, не имеющей доступа к указанным технологиям, не рекомендовано

    Пересчет доз химиопрепаратов для пациентов с массой тела менее 10 кг

      винбластин 6 мг/м2 = 0,2 мг/кг

      преднизолон 40 мг/м2 = 1,3 мг/кг

      2-CdA 9 мг/м2 = 0,3 мг/кг

      2-CdA 5 мг/м2 = 0,15 мг/кг

    Терапия в особых клинических ситуациях

      Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса с нейродегенеративным поражением ЦНС рекомендовано проведение терапии по схеме:

    Два варианта терапии на выбор лечащего врача

        цитозина арабинозид (AraC) в дозе 150 мг/м2/сутки в дни 1-5, 12 циклов с интервалом 28 дней

        Иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 0,5 мг/кг/курс, 12 циклов с интервалом 28 дней

      Пациентам с гистиоцитозом из клеток Лангерганса с туморозным поражением ЦНС рекомендовано проведение терапии по схеме:

      • 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA) в дозе 5мг/м2/сутки в дни 1-5, 6 циклов с интервалом 28 дней

Реабилитация

Подход к реабилитация и диспансерное наблюдение пациентов с ГКЛ. Диспансерное наблюдение включает систематические осмотры и целенаправленное лабораторное и инструментальное обследование, направленное на оценку статуса исходных очагов поражения и выявление новых зон поражения. Объем обследования и рекомендуемые интервалы приведены ниже.

    Клинический осмотр 1 раз в три месяца

    Антропометрия 1 раз в три месяца

    Оценка полового развития 1 раз в год

    Клинический анализ крови 1 раз в три месяца

    Биохимический анализ крови 1 раз в три месяца

    Рентгенография пораженных участков скелета по показаниям

    КТ легких (при исходном вовлечении) 1 раз в год

    УЗИ печени с эластографией 1 раз в год

(при исходном вовлечении)

    МРТ головного мозга 1 раз в год

(пациенты с исходным поражением ЦНС, несахарным диабетом)

    Консультация невролога 1 раз в шесть месяцев

    Консультация эндокринолога 1 раз в год

Лечение гистиоцитоза из клеток Лангерганса

У больных с одиночными очагами поражения костей назначение препаратов кальция и витаминов может привести к полному излечению. Выскабливание очага поражения или введение стероидных гормонов в костный очаг также может сопровождаться излечением больного.

Местное облучение низкими дозами у больных с локальным поражением костей является эффективным методом лечения.

При множественных костных поражениях назначается химиотерапия винбластином, циклофосфамидом и преднизолоном.

При генерализованном процессе с поражением внутренних органов применяют более интенсивную химиотерапию с включением повышенных доз метотрексата и вепезида.