Болезнь Гоше: Причины, лечение и перспективы

Рубрика: Медицина

Реакция Гоше возникает в одном из трех вариантов:

I тип

Самый частый вид недуга (1 из 50 тыс. новорожденных). Результаты анализов показывают изменения в крови, поражения нервной системы нет. Возможные осложнения – переломы костей, частые инфекции.

Иначе данный вариант патологии именуется нейронопатическим типом. Первичные симптомы могут появиться как у маленьких детей, так и у взрослых. В этом случае все зависит исключительно от недостаточности фермента.

Как проявляется болезнь Гоше? Симптомы для первого типа заболевания могут быть следующими:

  • Увеличение размеров печени.
  • Увеличение селезенки, что нередко заканчивается ее разрывом.
  • Анемия.
  • Подкожные кровоизлияния.
  • Патологические переломы.

Пациентов с данным диагнозом очень часто беспокоит усталость, они плохо переносят нагрузки. Отставание на уровне физического/психического развития становится заметно уже ко второму году жизни. Некоторые пациенты даже не догадываются о наличии такого недуга.

Болезнь Гоше 2 типа

Острый вид болезни (реакции) Гоше (частота – 1 случай на 100 тыс.). Стремительно прогрессирует у детей в возрасте до года. У ребенка идет отставание в развитии, малыши редко доживают до двух лет.

Болезнь Гоше: Причины, лечение и перспективы

2 тип (с острой нейронопатией). Эта форма встречается реже, менее чем у одного человека из 100 тысяч населения. Проявления заболевания при этом сильнее, чем при первом типе. На первом году жизни появляются выраженные неврологические нарушения, такие как:

  • судороги,
  • гипертонус,
  • задержка умственного развития.

Симптомы болезни Гоше при этом включают:

  • гепатоспленомегалию,
  • прогрессирующее повреждение мозга,
  • нарушение моторики глаз,
  • ригидность конечностей, спастический паралич.

Обычно больные дети умирают в возрасте двух лет.

3 тип

Что это такое? Подострый синдром Гоше встречается у детей и взрослых (1 больной на 100 тыс. новорожденных), отличается быстрым развитием. У больных наблюдают расстройство координации движений, задержку полового развития.

В данном случае клинические признаки также связаны с поражением ЦНС, однако на первый план выходит уже дезорганизация работы некоторых черепно-мозговых нервов. Как следствие, первичные признаки болезни проявляются в виде косоглазия и спонтанного нистагма.

Через некоторое время возникают другие симптомы неврологического характера. У пациентов появляется сильная мышечная слабость, прогрессирует слабоумие.

Лечение болезни Иценко-Кушинга

  • Лечение причинного фактора болезни можно разделить на  хирургические, лучевые и медикаментозные методы, которые могут сочетаться или использоваться индивидуально в зависимости от формы и тяжести течения заболевания.
  • Из хирургических — выделяют адреналэктомию (одностороннее или двустороннее удаление надпочечников), уничтожение надпочечников (путем введения контрастного вещества, разрушающего их структуру) и вырезание опухоли гипофиза.
  • Из лучевых – используют рентген, гамма и протонную терапию.
  • В медикаментозный метод входят две группы препаратов: агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин (парлодел), резерпин, дифенин, ципрогептадин), и противоопухолевые средства, ингибиторы синтеза стероидов (хлодитан, элиптен, митотан, мамомит). Первая группа лекарственных веществ активирует дофаминовые рецепторы нервной системы, и гипоталамус начинает «понимать», что в крови слишком много кортикостероидов, поэтому ему необходимо уменьшить выделение своего кортиколиберина, чтобы снизить работу гипофиза, который угнетет функции надпочечников. Вторая — задерживает синтез всех гормонов коры надпочечников.
  • Симптоматическое лечение. При наличии сахарного диабета соблюдают строгую диету и принимают препараты, снижающие сахар в крови – бигуниды и сульфаниламиды. В тяжелых случаях используют инсулин. При артериальной гипертензии назначаются антигипертензивные вещества центрального действия (резерпин, адельфан и др.) и мочегонные лекарства. При сердечной недостаточности требуются сердечные гликозиды или препараты дигиталиса. Для лечения остеопороза применяют витамин D, кальцитонины, бифосфонаты, которые восстанавливают белковую структуру кости, увеличивает всасывание кальция из кишечника и тем самым повышают его включение в протеиновые матрицы. Соли фтора и анаболические стероиды способствуют усилению костеобразованию. При снижении иммунитета назначают препараты, которые его повышают за счет усиленного роста и созревания главных компонентов – лимфоцитов.
Читайте также:  Показатели анализ крови при лимфоцитозе

 

Лечение

3.1 Заместительная ферментная терапия

ЗФТ высокоэффективна, опыт применения 20 лет, ввиду малого числа больных не проводилось рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.

В РФ с 2007 года обеспечение ЗФТ по программе «7 нозологий».

Цели лечения:

  • устранение болевого синдрома, нормализация самочувствия
  • регресс или ослабление цитопенического синдрома
  • сокращение размеров селезенки и печени
  • предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и жизненно важных внутренних органов (печень, легкие, почки).

3.2 Консервативное лечение

Пожизненная заместительная ферментная терапия рекомбинантной глюкоцереброзидазой.

Показания к началу заместительной ферментной терапии:

  • детский возраст
  • цитопения
  • клинические и радиологические признаки поражения костей (исключая легкую остеопению и «колбы Эрленмейера»)
  • значительная сплено- и гепатомегалия
  • значительная гепатомегалия у спленэктомированных пациентов
  • симптомы поражения легких и других органов.

В РФ зарегистрированы препараты рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

  • имиглюцераза — синтезируется клеточной линией из яичников китайских хомяков;
  • велаглюцераза альфа – синтез клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.

Правила примерения имиглюцеразы и велаглюцеразы:

  • флаконы по 400 Ед
  • содержимое флакона растворяют в Н2О для инъекций и перемешивают без пузырьков,
  • в/в капельное введение в 150—200 мл 0,9% NaCl в течение 1-2 часов,
  • 1 раз в 2 недели,
  • стартовая доза от 10 до 60 Ед/кг веса,
  • отличная переносимость и высокая эффективность при болезни Гоше 1 типа.

(Дозировка рекомбинантной глюкоцереброзидазы)

У взрослых с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа начальная доза 30 Ед/кг веса тела имиглюцеразы/велаглюцеразы.

В отдельных случаях по решению Экспертного совета Минздрава РФ доза может повышаться до 60 Ед/кг.

Поддерживающая пожизненная доза 7,5-15 Ед/кг 1-2 раза в месяц.

У детей начальная доза ЗФТ:

  • при I и III типе без поражения трубчатых костей — 30 Ед/кг каждые 2 недели;
  • при I и III типе с поражением трубчатых костей — 60 ЕД/кг каждые 2 недели.

При II типе ЗФТ не рекомендуется — не эффективна, т.к. не проходит ГЭБ.

В РФ оценка тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится:

  • взрослых в Центре Гоше научно-клинического отделения орфанных заболеваний Гематологического научного центра МЗ РФ;
  • первичное обследование детей – в Научном центре здоровья детей или ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева.

3.3 Ортопедическое лечение

Показания определяются хирургами-ортопедами с опытом наблюдения и лечения болезни Гоше при участии:

  • гематологов,
  • радиологов,
  • других специалистов при необходимости.

Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанной патологии.

Болезнь Гоше

Заболевание имеет генетическую форму происхождения и значительно ухудшает жизненный уровень пациентов.

Проявляется болезнь Гоше в виде дисфункции обменных процессов сфинголипидов, ответственных за трансляцию клеточного сигнала и клеточное распознавание. Особенно богата сфинголипидами нервная ткань, что и объясняет ее необратимое повреждение при данной патологии.

В результате генетической мутации и наследования пораженного гена возникает дефицит фермента глюкоцереброзидазы, способствующий разложению глюкозилцерамида жирных кислот. В результате глюкозилцерамид скапливается в макрофагах – мононуклеарных лейкоцитах и поражает место скопления. Таким резервуаром-накопителем может стать селезенка, печень, костный и головной мозг, легкие.

Болезни Гоше с одинаковой частотой подвержены и мужчины, и женщины. На сто человек населения хотя бы один является носителем патологического гена заболевания. Недуг впервые был описан Филиппом Гоше – французским врачом, в конце девятнадцатого века.

Читайте также:  Пересадка костного мозга: виды, показания и метод проведения

Типы наследования болезни Гоше

Наблюдения и исследования позволяют предположить два типа наследования заболевания. Типы наследования болезни Гоше подразделяются по происхождению на аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные виды.

При аутосомно-доминантном наследовании ребенок получает патологию от одного из родителей. Аутосомно-рецессивное наследование происходит только в случае наследования пораженного гена от обоих родителей.

При болезни Гоше наблюдается преобладание второго типа наследования.

Кроме того, типы наследования болезни Гоше подразделяются на три общих подтипа, имеющих несколько отличительных особенностей.

Первый тип болезни является наиболее распространенным и наблюдается у 1 из 50000 родившихся детей. Симптомы болезни Гоше при этом могут проявиться как в детстве, так и в зрелом возрасте. К ним относятся поражение почек, увеличение селезенки и печени, лейкопения, анемия и тромбоцитопения. Больные испытывают постоянную усталость и слабость. Наблюдается ослабление скелетных костей.

Симптомы болезни Гоше второго типа начинают проявляться у малышей в первом полугодии — от 3 до 6 месяцев. Развитие второго типа встречается в два раза реже первого.

Кроме увеличения селезенки и печени, наблюдаются значительные изменения в головном мозге, в результате чего нарушаются двигательные функции глаз, судороги и ригидность ног и рук, снижаются глотательные и сосательные способности.

К сожалению, дети с таким типом заболевания с трудом доживают до 2 лет.

Хроническая нейропатическая форма заболевания, определяемая как третий тип, встречается с такой же частотой, как и предыдущая. Симптомы болезни Гоше в данном случае дополняются нарушением дыхания, скелетной патологией, заболеваниями крови.

Общими признаками для всех типов болезни могут быть — снижение уровня тромбоцитов, анемия, коричневый оттенок кожных покровов, отеки лимфатических узлов и суставов, неврологические отклонения.

При болезни Гоше увеличение селезенки до значительных размеров снижает аппетит, вследствие давления на живот. А дальнейшее увеличение может привести к ее разрыву. Заболевание провоцирует разрушение клеточного состава крови, цирроз печени, умственную отсталость, болевые синдромы.

Диагностика болезни Гоше

В связи с этим диагностика болезни Гоше должна проводиться и методом исключения.

Для точного определения болезни проверяется активность фермента по специализированному анализу крови. Анализ на фермент является самым эффективным для выявления болезни.

Проверяется количество лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

При необходимости проводится анализ ДНК для определения генетического фона.

Помимо данных форм диагностики болезни Гоше, для определения общего состояния организма проводятся рентгенологические исследования, компьютерная томография, ядерно-магнитное резонансное обследование. При нейрологических нарушениях проводится особое тестирование с помощью специальных тестов.

Лечение болезни Гоше

Наиболее эффективным и дорогостоящим методом лечения болезни Гоше 1 и 3 типа является внутривенная замена фермента рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эта процедура позволяет снизить объемы печени и селезенки, сократить скелетные нарушения и другие аномалии организма. В качестве альтернативы используют препарат Velaglucerase Alfa.

Применяется трансплантация костного мозга при не неврологической клинике заболевания. Но проведение трансплантации имеет определенный риск и рекомендуется только в исключительных случаях.

Спленэктомия – удаление селезенки, используется тоже только в случаях значительной угрозы.

При наличии прогрессирующей анемии делают переливание крови. Иногда проводят хирургическую замену поврежденных суставов или трансплантацию печени.

Лечение болезни Гоше с помощью миглустата позволяет воздействовать на заболевание на молекулярном уровне.

Кроме того в лечении используются антибиотики, биофосфонаты и противоэпилептические препараты.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз

Болезнь Гоше следует дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с гепатоспленомегалией, цитопенией, кровоточивостью и поражением костей.

Дифференциальный диагноз
Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
Гемобластозы и лимфомы Геморрагический с-м, боли в костях, гепатоспленомегалия, ,
Приобретенные апластические анемии Геморрагический с-м, (+/_) боли в костях, панцитопения 1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, , исследование крови снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); выявлены клетки Гоше при подсчете клеток в миелограмме
Хронические холестатические заболевания печени, цирроз печени в исходе хронических вирусных и невирусных гепатитов Гепатоспленомегалия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, цитопенический с-м, геморрагический с-м, болевой с-м анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, , исследование крови активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5.Б/х анализ крови , КТ, МРТ органов брюшной полости снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
Хронический остеомиелит, костный туберкулез Оссалгии, ограничение подвижности конечности , исследование крови активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5.Б/х анализ крови признаков цитопении (снижение показателей гемоглобина, тромбоцитов, лейкопения), снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); геморраги-ческого с-ма, не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”). гепатоспленомегалии
Другие наследственные ферментопатии (болезнь Ниманна—Пика Раннее начало развития болезни (3-5 месяцев), увеличение объема живота, задержка психомоторного развития, судороги, др. неврологическая симптоматика, боли в животе, кровоточивость, эмоциональная нестабильность анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, , исследование крови, (определение мутации гена SMPD1, NPC1 и NPC2, гена глюкоцере-брозидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31). активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы, сфингомиелиназы 5.Б/х анализ крови , КТ, МРТ органов брюшной полости исследование костной ткани (R, МРТ, КТ) невролога снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
Гистиоцитоз Оссалгии, ограничение подвижности конечности, панцитопения, геморрагический с-м, гепатоспленомегалия, пневмония, склонность к инфекциям 1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, , иммунофенотипирование костного мозга исследование крови активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5. Б/х анализ крови , КТ, МРТ органов брюшной полости исследование костной ткани (R, МРТ, КТ) снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); выявляется ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 3. .рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”).
Дифференциальный диагноз

Лечение за рубежом

Дифференциальный диагноз

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Дифференциальный диагноз

Лечение за рубежом

Читайте также: 

Получить консультацию по медтуризму

Особенности мониторинга болезни Гоше у детей

Контроль течения болезни Гоше у детей осуществляется в соответствии с рекомендациями, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше . Клинический осмотр педиатра проводится каждые 2 недели перед введением препарата. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше на фоне ЗФТ представлена в табл. 4.

Таблица 4 – Схема мониторинга детей с болезнью Гоше

Больные, не получающие ЗФТ

Больные, получающие ЗФТ

Первый год наблюдения

После года наблюдения

В период изменения дозы или развития клинических осложнений

Каждые 12 мес.

Каждый месяц

Каждые 3-4мес

Каждые 12 мес.

Каждые 3-4 мес.

Каждые 6 мес.

Каждые 12 мес.

Осмотр педиатра

Анализ крови

Биохимия

Биомаркеры (хитотриозидаза)

Обмен железа

Объем селезенки (МРТ или КТ)

Объем печени

Рентгенография костей

Денситометрия костей